Os sistemas nervoso e imune tendem a operar em interação intensa. Isso porque há uma rede de comunicação ampla que envolve proteínas, hormônios e neurotransmissores para a troca de mensagens entre um e outro. Dessa forma, não é raro que momentos de estresse, por exemplo, repercutam na queda na imunidade e no surgimento de doenças oportunistas.

Um estudo de pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) em parceria com a Universidade Harvard, nos Estados Unidos, descobriu, contudo, uma conexão mais ampla entre o cérebro e o sistema imunológico periférico. A ponto de, em situações de estresse e depressão, genes comumente ativados apenas em neurônios estarem superexpressos nas células de defesa. Além de ampliar o entendimento sobre a interação entre o sistema nervoso e o imunológico, o achado abre caminho para novas linhas de pesquisa e para a descoberta de biomarcadores de depressão e de outros transtornos mentais.

“A partir da análise de dados públicos observamos que genes típicos do sistema nervoso estão superativados em leucócitos em casos de depressão maior. Posteriormente confirmamos esses dados em experimentos realizados em camundongos submetidos a estresse crônico. Isso foi surpreendente, pois, apesar de se saber que a comunicação entre os dois sistemas era direta, não se imaginava que fosse tão profunda”, afirma Haroldo Dutra Dias, primeiro autor do estudo publicado na revista Translational Psychiatry.

Cada indivíduo tem um genoma único com a sequência de todo o material genético do organismo. O que diferencia um neurônio para um leucócito, ou uma célula da pele para uma cardíaca, é a ativação genética, ou seja, genes presentes no genoma que são ligados ou desligados conforme a função, condição ou ambiente em que aquela célula está inserida.

O trabalho, apoiado pela Fapesp, demonstrou pela primeira vez que o gene PAX6 – associado ao surgimento de novos neurônios, sobretudo em bebês – também está relacionado a leucócitos em condições de estresse. A superexpressão do PAX6 – e de outros três genes (NEGR1, PPP6C, SORCS3) associados a ele – foi verificada tanto no transcriptoma (parte do genoma que está sendo expressa) de humanos quanto de camundongos sob estresse e depressão maior.

A parte do trabalho que envolveu experimentação animal foi realizada em Harvard. Já as análises de dados dos humanos (obtidos a partir de bancos de dados públicos) e dos camundongos foram feitas na USP.

Para analisar o transcriptoma de humanos e camundongos, os pesquisadores da USP utilizaram uma técnica conhecida como genome-wide association study (GWAS), associada à análise de sequenciamento do RNA (RNAseq), uma abordagem integrativa que permite comparar diferentes genomas e transcriptomas a fim de identificar marcadores biológicos associados a um fenótipo específico ou ao risco de doenças, por exemplo.

“Trata-se de um trabalho de ciência básica que, além de descobrir potenciais biomarcadores e novas vias terapêuticas para intervenção da depressão, abre a possibilidade de rever uma série de conceitos, como o papel do PAX6 no sistema imune e o grau de complexidade da interação neuroimune”, afirma Otávio Cabral-Marques, professor da Faculdade de Medicina (FM-USP) e coordenador da investigação.

Apesar de o estudo ter sido realizado com base em dados de pessoas com depressão maior e depois confirmado em experimentos em camundongos com o mesmo transtorno, é provável que a superativação dos genes nas células de defesa seja observada em outros problemas de saúde mental.

“Muitos estudos já demonstraram a forte relação que a depressão e outros transtornos mentais têm com o sistema imune e a inflamação, por exemplo. Portanto, esse achado é só um primeiro passo que abre caminho para uma série de outros estudos que podem envolver outros transtornos, como bipolaridade, esquizofrenia e ansiedade, para saber quais peculiaridades de cada transtorno podem refletir no tipo de alteração genética e, quem sabe, até no grau desses adoecimentos”, detalha Dias.

Que PAX é esse?

Os pesquisadores ainda não se aprofundaram no mecanismo usado pelos dois sistemas para que a superexpressão do PAX6 ocorra nos leucócitos. Foi apenas observada uma curva, com alta expressão do gene e da proteína (e a consequente multiplicação de célula imune) nos primeiros oito dias, após a situação de estresse, e estabilização entre o 8º e 18º dia – período em que começam a aparecer os efeitos comportamentais do estresse nos camundongos com depressão maior.

Cabral-Marques ressalta que é importante não atribuir um caráter de vilão ao PAX6 superexpresso nos leucócitos, já que ainda não está claro se ele é um indutor do estresse.

O pesquisador explica que, no experimento, os roedores desenvolveram células mieloides – responsáveis pela defesa inata do organismo. “Não necessariamente o gene é um indutor de estresse. E é preciso lembrar que um grupo de células mieloides atua como supressor da resposta imunológica. Portanto, até agora só sabemos que esse aumento da expressão do PAX6 é um potencial biomarcador da depressão no sistema imunológico periférico. Mas é possível, e isso só poderá ser confirmado nos próximos experimentos, que talvez o PAX6 seja importante também para promover a regulação do sistema imunológico, que a gente chama de homeostase”, explica.